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  • 【项目文章】褪黑素通过调节小鼠肠道菌群预防肥胖

    Melatonin?prevents?obesity?through?

    modulation?of?gut?microbiota?in?mice?

    褪黑素通过调节小鼠肠道菌群预防肥胖

    IF:9.314 期刊:Journal of Pineal Research

    时间:2017.03 ?单位:北京师范大学 、百迈客生物科技

    研究背景

    肥胖是一个非常严重的健康威胁因素,在2014年全球体重超标的成年人达到20亿,其中至少有6亿是肥胖症。有大量研究表明肥胖是癌症和一些慢性疾病,如糖尿病、脂肪肝、心血管疾病等的风险因素。现如今肥胖已经超越吸烟,成为世界范围内最严重的健康威胁。目前研究表明肠道菌群失调会导致肥胖及其并发症的发生。已有研究揭示褪黑素可以促进体重的下降以及自身能量的平衡,但是褪黑素的益生作用是否与肠道微生态有关,目前尚未报导。而本研究发现,褪黑素是通过改变肠道微生物结构来预防肥胖及其并发疾病。

     

    研究方法

    小鼠随机分为3组,NCD(正常膳食)、HFD(高脂肪膳食)、HFD+M(高脂肪膳食+褪黑素)

    Illumina?MiSeq;16S?rRNA?V3+V4;

    组织学分析,生化分析,葡萄糖和胰岛素耐受分析,蛋白质印记分析。

    研究成果

    1,?褪黑素能显著地控制体重增加

    1)?HFD组小鼠体重显著增加,而HFD+褪黑素组小鼠体重得到有效控制,如下图A。

    2)分离小鼠四类主要的脂肪组织(Epi-WAT、Mes-WAT、Per-WAT、Ing-SAT),发现HFD显著促进这四类脂肪组织重量的增加,而褪黑素能有效抑制这四类脂肪组织重量的增加,如下图B-E。

    2,?褪黑素能控制白色脂肪组织,脂肪肝,系统性炎症

    1)?通过比较Epi-WAT脂肪细胞的大小,发现HFD组脂肪细胞显著增大;而褪黑素通过减少>12000μm2的细胞数目,增加2000–8000μm2的细胞数目,使HFD+褪黑素组脂肪细胞大小维持在正常范围内,如下图A-C。

    2)?通过比较Epi-WAT脂肪生成基因(FAS和ACC-1)的表达量,发现HFD显著促进FAS和ACC-1的表达,而褪黑素显著抑制FAS基因的表达,如下图D和E。

    3)?通过观察油红O染色及比较肝脏TC含量,发现褪黑素能显著抑制肝脏内脂质积累,如下图F和G。

    4)?通过比较血液内毒素(LPS)和炎症性细胞因子(TNFα和IL-6)的水平,发现褪黑素能显著抑制内毒素血症和系统性炎症的发生,如下图H-K。

    3,?褪黑素能改善葡萄糖耐受性及胰岛素抗性

    1)?通过比较血脂含量,发现HFD显著提高TG和TC含量,而褪黑素能显著降低TG和TC的含量,如下图A和B。

    2)?通过比较血糖和胰岛素含量,并推导HOMA-IR和QUICKI指数,发现褪黑素能有效?;ひ鹊核孛舾行?,并且使血糖和胰岛素的含量发生颠倒,从而使HOMA-IR和QUICKI指数趋于正常水平,如下图C-F。

    3)?通过葡萄糖耐受试验(IPGTT)和胰岛素耐受试验(ITT)分析,发现褪黑素能显著改善葡萄糖耐受性及胰岛素抗性,如下图G和H。

     

    4,?褪黑素能促进棕色脂肪组织褐变及产热

    1)?通过棕色脂肪组织(BAT)石蜡切片分析,发现HFD促进脂质积累(切片白化),而褪黑素表现出相反的作用,并且褪黑素促进BAT中UCP1蛋白的表达,如下图A。

    在BAT中,褪黑素显著增强产热基因UCP1UCP3的表达,如下图B和C;线粒体生物合成基因PGC1α,脂肪酸分解代谢基因CPT1β,脂质转运基因CD36?和FABP的表达量也有提高,尽管未达到统计学的显著性,如下图D-G。

    5,?褪黑激素改变肠道微生物结构

    1)?通过对小鼠肠道菌群结构分析,发现褪黑素能显著降低OTU的数目以及微生物的丰富度和多样性,如下图A-H。

    2)?门水平菌落结构分析,发现HFD显著降低拟杆菌门(Bacteroidetes)的相对丰度,而显著提高厚壁菌门(Firmicutes)的相对丰度。而褪黑素的加入会降低厚壁菌门/拟杆菌门的比例,并且会显著提高疣微菌门(verrucomicrobia)的相对丰度,如下图I。

    3)?属水平菌落结构分析,发现褪黑素显著提高Akkermansia的相对丰度,Akkermansia属于疣微菌门(verrucomicrobia),如下图J。

    4)?UPGMA、NMDS、PCA、PCoA分析,发现褪黑素显著改变了肠道菌群的结构,如下图K-N。

    6,褪黑素能调节肠道菌群中的标志微生物

    1) ?如下图显示,在三个分组中一共找到85个相对丰度有显著差异的OUT。与NCD组相比,HFD组有27个相对丰度显著增高的OTU,42个显著降低的OTU。与HFD组相比,添加了褪黑素的组有10个相对丰度显著增高的OTU,20个显著降低的OTU;而在这30个差异性的OTU中,有14个OTU的变化方向与和NCD组比较的结果完全相反。这14个OTU属于Ruminococcaceae、Desulfovibrionaceae、Bacteroides、Porphyromonadaceae、Helicobacteraceae、Christensenellaceae,有研究表明这些微生物与肥胖相关。

    2) LEfSe分析,发现褪黑素显著提高Akkermansia的相对丰度,Akkermansia即是降低高脂肪膳食小鼠体重的有益菌。而褪黑素显著降低Alistipes、Anaerotruncus、Helicobacter?marmotae的相对丰度,则这三种细菌预防肥胖的有害菌。总之,褪黑素能够使高脂肪膳食小鼠的肠道菌群由失调状态转为正常状态,从而抑制体重的增加。

    参考文献:

    Xu?P,?Wang?J,?Hong?F,?et?al.?Melatonin?prevents?obesity?through?modulation?of?gut?microbiota?in?mice[J].?Journal?of?Pineal?Research,?2017.

     

     

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