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  • 前沿 | lncRNA MALAT1通过与蛋白结合促进HIV-1的转录和感染

    对于lncRNA这种非编码RNA,相信各位都有了一定的了解,它是一类转录本长度超过200nt、不编码蛋白的RNA,可以作用于基因、mRNA、蛋白等,在转录、转录后、表观等多层面上发挥调控作用,参与了基因表达的表观遗传控制、染色质结构、基因组印迹、免疫调节、细胞分化发育、病毒致病和肿瘤发生等多种生理和病理过程。

    1.在基因上游启动子区转录,干扰下游基因的表达;

    2.抑制RNA聚合酶II或介导染色质重构、组蛋白修饰,影响下游基因的表达;

    3.与基因转录本形成互补双链,干扰mRNA的剪切,形成不同的剪切形式;

    4.与转录本形成互补双链,在Dicer酶的作用下产生内源性siRNA;

    5.与特定蛋白质结合,调节相应蛋白的活性;

    6.作为结构组分与蛋白质形成核酸蛋白质复合体;

    7.结合到特定蛋白质上,改变蛋白质的细胞定位;

    8.作为小分子RNA(如miRNA、piRNA)的前体分子。

     

    对于lncRNA的作用机制,目前研究比较多的是在基因和mRNA层面,在与蛋白结合发挥调控作用方面相对少一些。近日发表在Nucleic Acids Res上的这篇文章中,作者在研究lncRNA参与HIV-1的复制和潜伏的分子机制时,发现lncRNA MALAT1通过与蛋白PRC2的结合,将EZH2从与HIV-1 LTR启动子的结合中分离出来,清除了PRC2 复合物介导的组蛋白H3第27位赖氨酸上的三甲基化(H3K27me3),进而缓解了HIV-1转录的表观遗传沉默,促进了HIV-1的转录和感染。

    HIV-1依赖宿主机制完成其生命周期,鉴定调节HIV-1复制的宿主因子可能为新药的开发提供潜在靶点。

    LncRNA是近年来备受关注的一类新的宿主因子,研究表明,lncRNA通过调节不同的细胞机制来抑制或激活HIV-1的复制和潜伏。如lncRNA GAS5与microRNA-873相互作用抑制其对HIV-1复制的促进活性。lncRNA?uc002yug.2通过促进HIV-1 LTR驱动的转录,增强HIV-1的复制,并从潜伏期重新激活HIV-1。从力学上看,uc002yug.2通过改变RUNX1 pre-mRNA的剪接上调Tat表达,下调转录抑制因子RUNX -1b和-1c的表达。

    作者在HIV-1感染的CD4+ T细胞进行了RNA-Seq分析,发现lncRNA MALAT1上调,之前的报道表明这个lncRNA与癌症发病机制相关,可以作为转移癌症的预后生物标志物和潜在治疗靶点。而后也有研究发现,MALAT1在非癌细胞中也大量表达,在哺乳动物中具有高度的保守性,参与多种生理、病理过程。特别是,MALAT1调控基因的转录和pre- mRNA的选择性剪接,其在细胞核中特异表达,优先定位于核散斑体,并与多个斑体富集蛋白有密切的相互作用。值得注意的是,MALAT1定位于含有活性基因的染色质位点。它可能通过调控特定染色质修饰物或转录因子向基因位点的募集来影响基因表达。

    作者在此研究中发现MALAT1促进了HIV-1的转录和感染,利用CRISPR/Cas9敲除MALAT1后,HIV-1 LTR驱动的基因转录和病毒复制显著降低。

    在机制上,之前对于MALAT1促进癌细胞转移和肿瘤恶化的机制研究表明,MALAT1与PRC2复合物存在物理和功能的交互作用,MALAT1和两个PRC2亚基之间的物理相互作用,即zeste2的增强子(EZH2)和zeste12同源基因的抑制子(SUZ12),增强EZH2介导的基因抑制、癌细胞侵袭和转移,或MALAT1结合SUZ12或EZH2增加N-cadherin的表达,减少E-cadherin的表达,从而促进肿瘤的恶化。

    作者在这里发现MALAT1通过与PRC2的结合,将EZH2从与HIV-1 LTR启动子的结合中分离出来,从而清除了PRC2 复合物介导的组蛋白H3第27位赖氨酸上的三甲基化(H3K27me3),进而缓解了HIV-1转录的表观遗传沉默。此外,用潜伏期逆转剂(LRA)刺激HIV-1的再激活可诱导潜伏感染细胞中MALAT1的表达。成功的联合抗逆转录病毒疗法(cART)的患者伴有MALAT1表达显著减少,说明MALAT1表达与HIV-1复制呈正相关。因此作者的研究确认了MALAT1对HIV-1转录的促进作用,且MALAT1可能是新疗法的潜在靶点。

    lncRNA?MALAT1作用机制示意图

    参考文献:

    Qu D, Sun WW, Li L,?et al.?Long noncoding RNA MALAT1 releases epigenetic silencing of HIV-1 replication by displacing the polycomb repressive complex 2 from binding to the LTR promoter.?Nucleic Acids Res.?2019 Feb 21.

    参考文献原文下载链接:

    https://pan.baidu.com/s/10qPDmrHm88x5Y4YhdVEHjA

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